Samstag, 14. April 2018

Interaktion zwischen TSC22D4 und den transkriptionellen Kofaktoren TBL1 und TBLR1

Jetzt will ich wissen, was genau die im Fettstoffwechsel machen


Hier habe ich eine Dissertation gefunden, wo diese Kofaktoren drin vorkommen. Mal schauen, ob das klarer macht, warum es im Zusammenhang mit diesen Kofaktoren TBL1 und TBLR1 zur Hypotriglyzeridämie kommen kann.

Das ist erstmal der Link zu der Dissertation. Da sollte irgendwo drin stehen, was diese Kofaktoren genau machen. Ich hoffe, ich bin auch nicht zu blöd dazu, das zu verstehen und kann Euch das dann in verständlichen Worten hier aufschreiben. Hatte eben schonmal einen Text gefunden, wo man vermutlich hätte 25 Jahre Medizin im Zusammenhang mit Immunologie studieren müssen, um den Satz, der dann da drin vorkam, auch nur ansatzweise verstehen zu können. Musste ich wieder zumachen, weil ich Euch das nicht hätte erklären können, da ich nur noch Bahnhof verstanden habe.

Die hier sieht einfacher aus.


Es geht in der Diss darum, besser zu verstehen, warum es bei manchen Krankheiten zu so schweren Lebererkrankungen kommen kann, dass man daran stirbt, also an Leberversagen schlussendlich.

 Da ist alles mögliche beschrieben, was die Leber macht. Interessant finde ich dabei unter anderem, dass die Leber auch in der Lage ist, auf krank machende Dinge zu reagieren und eine entsprechende Immunantwort zu geben, um den Körper so zu veranlassen, über das Immunsystem zu versuchen, sich zu schützen. Vielleicht findet man ja schon da was Brauchbares, warum die Leber bei Krebs-Kachexie sowas tut wie die VLDL in Massen zu speichern, aber nicht genug davon ans Blut abzugeben, damit daraus Energie gemacht werden kann.

In der Einleitung, bevor es mit den Versuchen losging, habe ich noch nichts gefunden, das sich speziell auf die Aufgabe dieser transkriptionellen Kofaktoren TBL1 und TBLR bezieht.

....

2006 beschrieben Pascual et al. [50] eine
n neuen Mechanismus der
Genregulation, der als Transrepression bezeichnet wird. Nach TLR4
-Aktivierung durch LPS
15
löst sich ein Rezeptor
-Komplex bestehend aus
Nuclear receptor co
-repressor 1 (
NCoR),
Transducin β
-like protein 1 (
TBL1) und
Transducin β
-like 1
-related protein (
TBLR1) von
Promoter
-Regionen pro
-inflammatorischer Gene.

....
 Also das findet man auf Seite 14 und 15 dieser Dissertation zum Oberbegriff:

LXR und Entzündung

Also im Lipidstoffwechsel.

So wie ich das verstehe, scheinen diese beiden Kofaktoren in der Lage zu sein, Entzündungsprozesse reduzieren zu helfen.

Wozu das nützlich ist, ist schwer zu sagen.


Daraus die Diskussion, ist aber in Englisch .. sagt aber aus, dass auch da TBL1 in beiden Fällen .. also Bauchspeicheldrüsenkrebs und auch beim metabolischen Syndrom eine Rolle spielt .... und da haben sie dann sicherlich weitergesucht und sind dann auf TSC22D4 gekommen.
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Discussion

Our study identifies TBL1 as an integral regulator of PDAC biology, controlling tumor cell proliferation, invasion, and PI3 kinase signaling of pancreatic cancer cells.
As a component of the tumorigenic PDAC program in both mice and humans, TBL1 overexpression may contribute to poor therapy responsiveness and high malignancy of human PDAC. Thereby, our data are in line with an earlier unbiased transcriptome analysis reporting that TBL1 is up-regulated in certain populations of micro-dissected tumors (Jones et al, 2008), indicating that the induction of TBL1 may represent a robust feature of malignant pancreatic cells in distinct patient cohorts. Previous studies in other tissues, most notably liver and white adipose tissue, have shown that TBL1 expression levels are controlled through fatty acid and cAMP-dependent pathways, respectively (Kulozik et al, 2011; Rohm et al, 2013). Interestingly, preliminary data point toward the possibility that also in pancreatic tumor cells, TBL1 may act downstream of hormonal signal transduction, including cAMP and insulin (Stoy, Strobel and Herzig, unpublished). It will be interesting to determine whether and how these endocrine cues interact with the mutant KRAS pathway to induce TBL1 gene transcription in the PDAC setting.
TBL1 was originally cloned in relationship to an X-linked human disorder, Ocular Albinism with late-onset Sensorineural Deafness (OASD), in which deletion of TBL1 was suggested to be responsible for the hearing defect (Bassi et al, 1999). In metabolism, we have identified the TBL1/TBLR1 transcriptional co-factor complex as a key regulator of hepatic lipid homeostasis and fatty liver disease with dysfunctional activities in mono- and multigenic diabetes, in both murine as well as human setting (Kulozik et al, 2011). In addition, our subsequent studies demonstrated that the genetic inactivation of TBLR1 blunts the lipolytic response of white adipocytes through the impairment of cAMP-dependent signal transduction. Indeed, mice lacking TBLR1 in adipocytes are defective in fasting-induced lipid mobilization and when placed on a high-fat diet show aggravated adiposity, glucose intolerance, and insulin resistance (Rohm et al, 2013). The combined data in both liver and adipose tissue underlined the notion that this specific transcriptional co-factor complex may represent a critical determinant of systemic lipid handling by coordinating energy substrate usage in different tissue locations.
In this respect, alterations in cellular metabolism have “re-emerged” as a hallmark of cancer (Hanahan & Weinberg, 2011), most notably including the so-called Warburg effect or aerobic glycolysis (Warburg, 1956). More specifically, tumor cells, since they are highly proliferative, switch to glycolysis even under aerobic conditions in order to meet their increased demand for nucleotide and amino acid building blocks. Consequently, numerous tumor tissues are characterized by a dramatically increased uptake of glucose and/or glutamine (Ward & Thompson, 2012). Interestingly, glucose deprivation has been demonstrated to also enhance chemosensitivity of certain tumors, most probably via interference with the availability of sufficient energy substrates for effective DNA damage responses (Simons et al, 2007; Aghaee et al, 2012; Dittmann et al, 2013).
Our current study now adds a new layer to TBL1-dependent metabolic control as it points toward a potential role of TBL1 in metabolic regulation of pancreatic cancer cells, that is, enhancement of cellular glucose uptake and aerobic glycolysis, concomitant with a potential role in defining the chemosensitivity status. While these metabolic alterations could be secondary consequences of TBL1 effects on proliferative pathways and deserve further attention in future studies, it is still tempting to speculate that the TBL1 transcriptional co-factor complex defines a conserved “metabolic” checkpoint between non-malignant and cancer cells, controlling essential nodes in metabolic pathways under both homeostatic (fasting-feeding cycles) and malignant conditions.
Of note, TBL1 has also been linked to the oncogenic Wnt signaling pathway in other tumor types by the observation that the recruitment of TBL1 and β-catenin to Wnt target gene promoters is mutually dependent (Li & Wang, 2008). TBL1 might therefore act as a key integrating component of the PDAC tumorigenic program by determining both glucose usage and PI3 kinase-mediated proliferative and metabolic responses. Indeed, tumor-specific TBL1 inactivation was sufficient to either reverse disease burden of established tumors or even prevent tumor development at an earlier stage, correlating with enhanced tumor susceptibility to chemotherapeutic intervention. Noteworthy, the absence of changes in Wnt target gene expression upon TBL1 deficiency (Supplementary Table S2) suggested that this previously described TBL1 target pathway may be of minor relevance for TBL1-dependent tumorigenesis in PDAC as compared with other tumor entities and the significant regulatory function of TBL1 for the PI3 kinase signaling pathway.
Taken together, targeted modulation of TBL1 transcriptional co-factor activity supportive to chemotherapy may thus represent a novel option for improved PDAC treatment. This assumption is supported by our human data showing an association of PDAC TBL1 levels and survival, as well as a correlation to PI3 kinase expression, respectively. Chemoresistance and genetic heterogeneity of PDAC also demand new approaches toward patient stratification in order to develop tailored therapy options. Our results now indicate that TBL1 expression levels may serve as a novel potential marker and molecular target for PDAC therapy in the future.
...

Daraus wieder:

Obesity as a cause of diseases like metabolic syndrome, type 2 diabetes and cardiovascular disease is increasingly becoming a worldwide health problem. Dysfunctional lipid metabolism is a key catalyst for the development of obesity, as impaired triglyceride storage and mobilization (lipolysis) lead to lipotoxicity and cellular stress in white adipose tissue (WAT) and other metabolically active organs. WAT is central to systemic energy metabolism as it has the potential to adapt to external and internal signals by tightly regulated lipid uptake and removal as well as adipocytokine release. Although it is widely accepted that lipolysis in adipose tissue critically determines lipid turnover and obesity, the molecular mechanisms of WAT lipid handling are largely unknown. In this context, the transcriptional co-factors transducin beta like (TBL) 1 and TBL related (TBLR) 1, that have previously been described as regulators of lipid handling in liver, were investigated to establish co-factor function in adipose tissue triglyceride metabolism. Genetic inactivation of TBLR1, but not TBL1, in adipocytes increases triglyceride content of these cells by inhibiting lipolysis at the level of gene transcription. Gene expression profiling revealed an involvement of adipocyte TBLR1 in peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) and adipocytokine signaling and fatty acid metabolism pathways. Indeed, TBLR1 interacts with PPARγ and RXR, and treatment with the PPARγ agonist rosiglitazone partly reverses the effects of TBLR1 knockdown on triglyceride hydrolysis. Consistent with its role as a transcriptional co-factor TBLR1 regulates gene expression of the key lipases involved in lipolysis, hormone sensitive lipase (HSL) and adipocyte triglyceride lipase (ATGL). Apart from that, TBLR1 also influences hormone-stimulated activation of lipid breakdown by interfering with the activating adrenoceptor-cAMP-PKA axis at the level of receptor expression. Adipocyte specific deletion of TBLR1 in mice leads to increased body weight and adiposity, adipocyte hypertrophy, as well as impaired lipid mobilization in fasting. Consistent with the finding that impaired lipolysis favors the development of obesity, body weight and adiposity increase in the adipocyte specific TBLR1 knockout (ATKO) mice with proceeding age. When fed a high fat diet, ATKO mice gain more weight and body fat than their wild type littermates, are less glucose tolerant and insulin sensitive and show increased signs of adiposity, namely adipocyte hypertrophy and increased adipocytokine release. Importantly, TBLR1 levels in white adipose tissue increase in states with high lipolytic activity like fasting and obesity in both mice and human patients and correlate with serum parameters and adrenoceptor expression. In summary, TBLR1 expression is activated in situations with augmented lipid mobilization and required for efficient triglyceride breakdown in adipocytes. Thus, manipulating TBLR1 levels in adipocytes may represent a future perspective to treat metabolic diseases like obesity or metabolic syndrome.
....
http://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/13862/1/Dissertation%20Maria%20Rohm.pdf

Das ist die ganze Dissertation dazu. Ich schreibe Euch die Zusammenfassung, die auf deutsch ist, einfach mal ab. Macht Arbeit, aber finde ich wichtig.

......
Zusammenfassung
E
in häufiger Grund für die Entstehung von Krankheiten wie Typ 2 Diabetes, Herz
-
Kreislauf
-
Erkrankungen oder Meta
bolischem Syndrom
ist Übergewicht
. Dadurch wird es zunehmend zu einem
weltweiten Gesundheitsproblem. Eine Schlüsselrolle in der Entstehung von Übergewicht spielt der
Fettstoffwechsel: Ein gestörtes Gleichgewicht aus Triglyzerid
-
Speicherung und
-
Bereitstell
ung
(Lipolyse) kann zu erhöhten Lipidmengen im Blutkreislauf führen, die gewebespezifische oder
systemische Toxizität und damit Organschäden oder Zellstress hervorrufen. Weißes Fettgewebe
beeinflusst den systemischen Energiehaushalt durch Ausschüttung von
Adipozytokinen oder
Anpassung des Fettstoffwechsels an externe und interne Signale.
Es ist bekannt, dass dysfunktionale
Lipolyse im weißen Fettgewebe zu gestörtem Lipidstoffwechsel und Übergewicht führen kann. Die
molekularen Grundlagen dieses Mechanismus
sind jedoch noch weitgehend unklar.

Die transkriptionellen Kofaktoren
Transducin beta like (TBL) 1
und
TBL related (TBLR) 1
regulieren
den Lipidstoffwechsel in der Leber. In der vorliegenden Arbeit wird deren Funktion in Adipozyten
untersucht. Genetische I
naktivierung von TBLR1 in Adipozyten
hemmt die Lipolyse und
erhöht
so
den
zellulären Triglyzeridspiegel
.
Die Regulation erfolgt auf transkriptioneller Ebene.
Im Gegensatz dazu
wirkt sich die Inaktivierung von
TBL1 nicht auf den Lipidhaushalt der Zellen aus
.
Mithilfe
eines
Genexpressionsprofils in Adipozyten mit verringerter TBLR1 Menge
konnte gezeigt werden, dass
PPAR (
peroxisome proliferator
-
activated receptor
)
-
und Adipozytokin
-
Signalwege sowie
Fettsäure
-
M
etabolismus zu den meistregulierten zellulären Vor
gängen zählen. TBLR1
interagiert
mit PPAR
γ
und
RXR in Adipozyten
. Zudem führt
die Stimulation mit dem PPAR
γ Agonisten Rosiglitazon zur
Umkehrung der durch
Abwesenheit von
TBLR1 hervorgerufenen Effekte auf den Lipidstoffwechsel.
TBLR1 reguliert die Genexpre
ssion der Lipolyse
-
Schlüsselenzyme
Hormone Sensitive Lipase
(HSL) und
Adipocyte Triglyceride Lipase
(ATGL) auf transkriptioneller Ebene
. Außerdem beeinflusst TBLR1
deren
Aktivierung durch hormonabhängige Signalwege über die Rezeptor
-
cAMP
-
PKA Achse durch
Re
gulation der adrenergen Rezeptorexpression. 

Adipozyten
-
spezifische Deletion von TBLR1 in Mäusen führt zu erhöhtem Körpergewicht und
Adipositas, Hypertrophie von Adipozyten sowie verminderter Hunger
-
induzierter Lipidmobilisierung.
Verringerte Lipolyse beim
Menschen führt über einen längeren Zeit
raum
hinweg zur Entstehung von
Übergewicht. Das gleiche gilt für die ATKO (Adipozyten
-
spezifische TBLR1 Knockout) Mäuse, die
ebenfalls eine Verstärkung der Adipositas mit fortschreitendem Alter zeigen. Füttert man di
ese
Mäuse mit einer Hochfettdiät, nehmen sie stärker an Körpergewicht und Körperfett zu und zeigen
typische Anzeichen von Übergewicht, wie erhöhte Leptin
-
und Resistinmengen im Blut, Hypertrophie
von Adipozyten, verminderte Glukosetoleranz und Insulinsens
itivität sowie erhöhte Produktion von
Entzündungsmediatoren im Fettgewebe.

Die Expression von TBLR1 in humanem und murinem Fettgewebe wird durch Hungern oder
Übergewicht induziert. Zudem korreliert die TBLR1 Menge in humanem weißem Fettgewebe mit der
Menge
an freien Fettsäuren und Adiponektin im Blut sowie der Expression der beta
-
adrenergen
Rezeptoren.
D
ie TBLR1 Expression
wird also
bei erhöhtem Bedarf an Lipolyse induziert und für eine
effiziente
Lipidmobilisierung benötigt
. Daher könnte die fettspezifisch
e Manipulation von TBLR1
zukünftig eine therapeutische Option zur Bekämpfung von Übergewicht und assoziierten
Erkrankungen darstellen.
....
Ich hoffe, man kann es auch so lesen, kopieren führt zwar immer zu Verschiebungen im Text, es sollte sich aber lesen lassen.

Natürlich wird man so Hufrehe niemals behandeln, wäre sicher gar nicht bezahlbar und ist nur im Falle von Menschen realisierbar.

Trotzdem mal interessant, dass allmählich klarer wird, wie derartige Fehlfunktionen im Fettstoffwechsel entstehen.

LG
Renate


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