Donnerstag, 9. März 2017

Wir lernen dazu - was sind Heparanasen

Um mit der Heparinwirkung weiterzukommen, brauchen wir Input


Ich übernehme den Text mal einfach, auch wenn ich jetzt nicht weiß, ob Chris Pollitt die auch bei Hufrehe-Pferden gefunden oder überhaupt danach gesucht hat. Was ich weiß ist, dass sowas Ähnliches, nämlich die Matrix Metalloproteinasen, die auch Gewebe abbauen, damit sich da Blutgefäße bilden können, und zwar bei Rehepferden MMP 2 und MMP 9, im Übermaß in den Hufen der Pferde befunden haben, die in Australien künstlich durch die Gabe von Unmengen an Stärke oder Fruktan krank gemacht wurden und so Hufrehe bekommen haben.

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Heparanase (Synonyme: Heparansulfat-Endoglycosidase; Endo-β-D-glucuronidase) ist ein vom Körper gebildetes Enzym, eine Endoglycosidase, die spezifisch Heparansulfat-Ketten von Zelloberflächen- und Basalmembran-Heparansulfat-Proteoglycanen spaltet.[1] und an zahlreichen wichtigen biologischen Prozessen wie z. B. der Tumor-Invasion und Metastasierung beteiligt ist.[2][3]


Synthese

Heparanase wird zunächst als inaktives Proenzym von ca. 65 kDa gebildet. Aus diesem Proenzym wird proteolytisch ein 6 kDa-Fragment herausgeschnitten und die beiden entstehenden 8 kDa und 50 kDa-Fragmente bilden das aktive Heterodimer. Heparanase spaltet Heparansulfat und Heparin nur an wenigen definierten Schnittstellen der Polysaccharidkette.


Biologische Bedeutung und Hemmung

Heparansulfat-Proteoglykane (HS-PG) bilden eine Gruppe von komplexen Makromolekülen, die auf der Zelloberfläche der meisten Zellen, aber auch vor allem in allen Basalmembranen und in der extrazellulären Matrix exprimiert werden und unter anderem wichtige Aufgaben bei der Kontrolle der Zellproliferation und Differenzierung besitzen (z. B. als Korezeptoren von Cytokinen und Wachstumsfaktoren). Außerdem sind HS-PG wichtige Bestandteile der Basalmembran und kontrollieren nicht nur den Stoffaustausch (z. B. in der glomerulären Basalmembran) sondern auch die Zellmigration.
Im Rahmen von Entzündungs- und Immunreaktionen müssen Entzündungs- und Immunzellen, d. h. vor allem neutrophile Granulozyten, Monozyten und Lymphozyten aus den Blutgefäßen in das Entzündungsgebiet auswandern und hierfür die Basalmembranen überwinden. Für die Basalmembran-Passage ist es notwendig, die Basalmembran lokal abzubauen, insbesondere die Heparansulfat-Ketten der HS-PG. Dementsprechend wird das Enzym Heparanase von einer Reihe von Zelltypen, vor allem Leukozyten, Thrombozyten aber auch vielen Tumorzellen exprimiert.
Durch eine Hemmung der Heparanase lassen sich daher nicht nur Entzündungsreaktionen sondern auch die Invasion und Metastasierung von Tumoren hemmen. Die hohe Expression von Heparanase durch Tumorzellen ist ein prognostischer Marker z. B. beim Pankreas-Karzinom. Die Entwicklung geeigneter Heparanase-Inhibitoren bildet, insbesondere weil beim Menschen lediglich ein Gen für die Heparanase existiert, einen neuen interessanten Ansatz in der Tumortherapie.
Durch das Enzym Heparanase können außerdem auf Zelloberflächen, in der Basalmembran aber insbesondere in der Extrazellulären Matrix an Heparansulfat gebundene Cytokine und Wachstumsfaktoren (z. B. bFGF) freigesetzt werden und damit Prozesse wie die Angiogenese aber auch Wundheilungs- und Reparaturprozesse steuern.

Nachweis

Für die Messung der Heparanase-Aktivität ist seit kurzem ein Enzymimmunoassay verfügbar.

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Dann habe ich noch was zu Heparanase-Inhibitoren gefunden .. dieses Mal was, wo sie entdeckt haben, dass die nicht bei Krebs, sondern auch Herzerkrankungen nützlich sein können .. und dass dazu verschiedene Heparin-Formen gehören .. unter anderem .. ich verlinke mal alles und kopiere nur einen Teil raus, weil das sehr lang ist.

https://www.google.ch/patents/DE19955803A1

 Eine Reihe von Heparanase-Inhibitoren sind bereits bekannt. Es handelt sich vielfach um Glycosaminoglykane mit struktureller Ähnlichkeit zu den natürlichen Substraten der Heparanase, insbe­ sondere Heparansulfate. Hierzu gehören Heparine, Heparinfraktio­ nen und Heparinfragmente, z. B. Heparine bestimmten Molekularge­ wichts, Heparinderivate, beispielsweise Heparine mit zumindest teilweise reduzierten Carboxylgruppen, zumindest partiell N-de­ sulfatierte, N-acetylierte Heparine, z. B. in EP 0 254 067 A2, WO 92/01 003 und US-A-5,206,223 beschriebenes N-desulfatiertes, N-acetyliertes Heparin, zumindest partiell N,O-desulfatierte, N-resulfatierte Heparine, z. B. die in WO 92/01 003 und US-A-5,206,223 beschriebenen Verbindungen, und O-acylierte Hepa­ rine, beispielsweise die in der EP 0 356 275 A1 beschriebenen Verbindungen.


Heparin wird vorzugsweise aus natürlichen Quellen, beispielsweise der intestinalen Mukosa von Rindern oder Schweinen, gewonnen. Eine Fragmentierung und/oder Fraktionierung kann auf die übliche Art und Weise erfolgen. Carboxylgruppen lassen sich beispiels­ weise mit NaBH4 reduzieren. Sulfatgruppen können beispielsweise durch eine Behandlung mit wasser- oder methanolhaltigem DMSO ent­ fernt werden, wobei sich der Grad der Desulfatierung nach der Reaktionsdauer, der Reaktionstemperatur und dem Zusatz von Wasser oder Methanol richtet. Eine N-Acetylierung kann beispielsweise mit Essigsäureanhydrid unter alkalischen Bedingungen bewerkstel­ ligt werden und die Resulfatierung gelingt beispielsweise mit ei­ nem Triethylamin-Schwefeltrioxid-Komplex.
Anstatt Heparin können auch andere Glycosaminoglykane derivati­ siert werden, beispielsweise Hyaluronsäure, Chondroitin-4-sulfat, Chondroitin-6-sulfat, Dermatansulfat, Keratansulfat und Heparan­ sulfat und deren Proteoglykane, wie am Beispiel der O-Acylierung in der EP 0 356 275 A1 beschrieben ist.
Geeignet sind auch sulfatierte Oligosaccharide, beispielsweise die in WO 96/33 726 beschriebenen, also insbesondere sulfatierte Mannopentaosephosphate, Maltohexaosesulfate und dergleichen, und sulfatierte Polysaccharide, beispielsweise die in WO 88/05 301 be­ schriebenen, also insbesondere Heparin, Fucoidan, Pentosansulfat, Dextransulfat und Carrageenan-Lambda. Auch die in WO 90/01938 ge­ nannten Phophozucker enthaltenden Oligo- und Polysaccharide sind brauchbar.
Ebenfalls geeignet sind glycomimetische Saccharopeptide, bei­ spielsweise die in WO 96/35700 beschriebenen der Formel

W (X)n Y [(X)n W (X)n Y]m (X)n W

worin
die Reste W unabhängig voneinander für Fucose, 3-Amino-3-deoxyglucose, 4-Amino-4-deoxyglucose, Glucose, Galactose, Glucosamin, Galactosamin, Glucuronsäure, Galacturonsäure, Glucosaminuronsäure, Neuraminsäure, Maltose, Maltotriose, Iduronsäure, 2,5-Anhydromannitol, Mannose, Mannuronsäure, und Cellobiose stehen;
die Reste Y unabhängig voneinander für -NR3-C(O)- und -C(O)-NR3- stehen;
die Reste X unabhängig voneinander für eine difunktionelle oder polyfunktionelle Gruppe, insbesondere Ethylenglycol, Ethylenglycol-Oligomere, Niedrigalkyl, gegebenefalls substituiertes Alkyl, Aminosäuren und Peptide stehen;
n jeweils 0 oder 1 ist;
m jeweils 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 99 ist;
mit der Maßgabe, daß die Gesamtanzahl von Resten W 2 bis 100 be­ trägt;
und R3 für -H, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und Aralkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen steht.
Laminarin-Sulfate, auch Laminaran-Sulfate genannt, das sind li­ neare Polymere aus β-1,3-verknüpften Glucose-Resten mit gegebe­ nenfalls geringen Anteilen an β-(1,6)-Verknüpfungen und 2 bis 3% D-Mannitol-Endgruppen, insbesondere das Natriumsalz mit einem mo­ laren Verhältnis von wenigstens 1 : 1 Sulfatgruppen zu Monosaccha­ rid-Einheiten ist ebenfalls als Heparanse-Inhibitor brauchbar (vgl. WO 95/24 907).
Weitere Heparanase-Inhibitoren sind Suramin und Trachyspinsäure.
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Also Heparine können diese Heparanase hemmen .. wobei ich nicht weiß, ob jemals untersucht worden ist, ob die Hufschäden in den Lamellen bei Rehepferden möglicherweise auch von diesen zu viel ausgeschüttenen und nicht richtig gebremsten Heparanasen herrühren können oder die in irgendeinem Zusammenhang zu den definitiv da gefundenen und durch TIMP 3 nicht ausgebremsten MMP 2 und MMP 9 stehen ... oder ob es da überhaupt irgendeinen Zusammenhang gibt.

Ich vermute das aber, denn nicht nur ich, sondern schon viele Menschen haben die Erfahrung gemacht, dass Heparinspritzen bei einem Hufreheschub eben helfen, das ganze schnell auszubremsen ... die schon entstandenen Schäden sind zwar da .. aber es geht jedenfalls dann nicht mehr weiter und kann heilen.

Ich suche später weiter ... es war schon immer ein schwieriges Thema .. es ist es auch immer noch.

LG
Renate


Kommentare:

  1. An Endoglycosidase is an enzyme that releases oligosaccharides from glycoproteins or glycolipids. It may also cleave polysaccharide chains between residues that are not the terminal residue, endoglycosidase

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